
Posteriormente, a sesmaria foi doada para a Igreja do Colégio São Paulo. Há duas versões para o significado do nome Butantã: "terra socada e muito dura" e "lugar de vento forte".
Após a expulsão dos jesuítas , em 1759, as terras foram confiscadas e vendidas. Um dos últimos proprietários foi a família Vieira de Medeiros que vendeu as terras para a Cia. City Melhoramentos, em 1915, responsável pela urbanização das margens do rio Pinheiros. Datam do século XVII e XVIII duas construções históricas localizadas na região do Butantã, respectivamente a Casa do Sertanista e a Casa do Bandeirante, ambas tombadas.
A região do Butantã era constituída por sítios, como o sítio Butantã, sítio Rio Pequeno, sítio Invernada Grande ou Votorantim, sítio Campesina ou Lageado e sítio Morumbi. O desenvolvimento do bairro ocorreu a partir de 1900, sobretudo com a implantação do Instituto Butantã, e Cidade Universitária.
O Instituto Butantã foi oficialmente inaugurado em 1901. Sua origem está associada ao combate da peste bubônica, que por volta de 1898 causava uma epidemia em Santos, litoral paulista. Para produzir o soro contra a peste, foi escolhida uma área fora do perímetro urbano da cidade de São Paulo. Assim, foi instalado um laboratório junto ao Instituto Bacteriológico, na fazenda Butantan, que dois anos mais tarde recebeu o nome de Instituto Serumteráphico, passando a atuar na área de pesquisa e produção de soros, sob a coordenação do médico Vital Brazil.
Somente em 1925, o nome oficial passou a ser Instituto Butantã, hoje vinculado à Secretaria de Estado da Saúde. O conjunto arquitetônico foi tombado pelo Patrimônio Histórico em 1981. O local onde está instalado o Instituto é apenas uma parte da propriedade que abrangia também o campus da Universidade de São Paulo.

Quase a totalidade da área abrangida pela Subprefeitura Butantã está conurbada aos municípios vizinhos de Taboão da Serra e Osasco. O intercâmbio entre esses municípios e o município de São Paulo é intenso em termos de comércio, serviços e lazer.